Безопасность препарата Кагоцел

Как создаются лекарства

Перед тем, как попасть в аптеку, любое лекарственное средство проходит очень длительный и непростой путь от химического соединения, отобранного среди сотен или тысяч сходных веществ, в зарегистрированный препарат, который обращается на фармацевтическом рынке. На примере Кагоцела разбираем, как разрабатываются лекарственные средства и как проводят исследования на предмет их эффективности и безопасности.

1. Что такое Кагоцел?

Кагоцел — это лекарственное противовирусное средство широкого спектра действия. Применяется для профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у детей в возрасте от 3-х лет и взрослых, в том числе гриппа, вызываемого разными штаммами и типами вирусов. Препарат используется также при лечении герпеса у взрослых.

Противовирусная активность Кагоцел подтверждена результатами большого числа различных лабораторных и клинических испытаний. Противовирусный эффект Кагоцел проявился на культурах различных клеток человека и животных, на лабораторных животных. Проведенные в период после государственной регистрации препарата многочисленные клинические слепые плацебо-контролируемые исследования с участием более 2000 пациентов, также четко подтвердили эффективность Кагоцел при лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ. В ходе этих исследований было выявлено, что Кагоцел эффективен при лечении и профилактике гриппа, в том числе вызываемого распространенными в последние годы «атипичными» и высокопатогенными штаммами («свиного» гриппа, «птичего» гриппа). Результатами клинических исследований подтверждена также эффективность Кагоцел при лечении герпесвирусной инфекции. Применение Кагоцела для лечения гриппа и других ОРВИ сокращает период болезни, снижает риск развития осложнений. Прием препарата с целью профилактики ОРВИ и гриппа снижает заболеваемость этими заболеваниями.

2. Кто разработал Кагоцел?

Препарат Кагоцел — это оригинальный фармацевтический препарат, патенты на который принадлежат компании ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС» (РФ).

3. Как получают Кагоцел?

Кагоцел — новое химическое вещество, полученное методом химического синтеза, в результате которого к полимерным молекулам карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) ковалентно (прочно) присоединяются молекулы госсипола. Госсипол — природное вещество, содержащееся в хлопчатнике и защищающее растение от различных неблагоприятных факторов. Исследованиями, проведенными в разных странах, доказано, что госсипол обладает выраженным фармакологическим действием, проявляя противовирусную, противоопухолевую, антиоксидантную и иммуномодулирующую активность. Его недостатком является относительная токсичность для млекопитающих. Однако в ходе проведенных за рубежом исследований доказано, что в результате молекулярных сшивок с белками или различными полимерными носителями госсипол утрачивает свои токсические свойства. При получении субстанции препарата Кагоцел в ходе химического синтеза, за счет использования избытка окисленной карбоксиметилцеллюлозы и проведения многократных стадий очистки продукта, обеспечивается полное отсутствие свободного госсипола в конечном препарате. В ходе обязательного контроля качества каждой серии конечного продукта (таблеток Кагоцел) отсутствие свободного госсипола в препарате обязательно проверяется. При этом чувствительность используемого метода такова, что она позволяет выявить примеси свободного госсипола при их содержании в препарате выше 0,0036%.

4. Каков состав таблеток Кагоцел?

Одна таблетка препарата Кагоцел содержит 12 мг активной субстанции с добавлением вспомогательных веществ до общей массы таблетки 100 мг.

Содержание госсипола в связанном виде в препарате Кагоцел не превышает 3% от массы активного вещества и является оптимальным для обеспечения его высокой противовирусной активности и безопасности (см. вопросы 5,6).

5. Насколько безопасен прием таблеток Кагоцел?

5.1. Доклинические исследования

Оценка общей токсичности

В процессе государственной регистрации, во время специальных доклинических и клинических исследований, была доказана высокая безопасность Кагоцел при его приеме в рекомендованных дозировках.

При испытании на всех видах лабораторных животных (самцах и самках белых мышей, белых крыс, кроликов) Кагоцел в дозировках, превышающих лечебную в 20-40 раз, не вызывал каких-либо серьезных нарушений в организме животных.

В соответствии с требованиями по доклинической проверке фармацевтических препаратов, была проверена токсичность Кагоцел при однократном введении нарастающих дозировок препарата (острая токсичность) и после длительного повторного введения белым крысам и кроликам в течение 90 дней (испытание хронической токсичности). Результаты экспериментов показали, что Кагоцел имеет очень низкую острую токсичность для животных и относится по этому показателю к группе малотоксичных веществ. При длительном введении Кагоцел в дозировках выше терапевтической в 25 раз также не было зафиксировано развития патологических процессов в органах и тканях у животных.

Оценка острой и субхронической токсичности препарата Кагоцел на неполовозрелых молодых животных в дозах, превышающих в 10 и 100 раз терапевтическую дозу для человека, также показала отсутствие негативного влияния на организм неполовозрелых животных.

Оценка репродуктивной токсичности

Безопасность Кагоцел с точки зрения возможного влияния на репродуктивные функции была подтверждена доклиническими исследованиями на взрослых белых крысах. В этих испытаниях препарат вводили через рот ежедневно в терапевтической и в 100 раз более высокой дозах как в течение 60 дней до спаривания, так и в течение всего периода беременности. В результате этих исследований было доказано, что длительное введение Кагоцел не влияет как на репродуктивные свойства, так и на вероятность наступления беременности, а продолжение введения препарата в период беременности не вызывает каких-либо отклонений от процессов формирования плода. Кагоцел в испытанных дозах не оказывал отрицательного влияния на состояние внутренних органов плода. Аномалий развития и дефектов скелета под воздействием препарата не обнаружено. Следовательно, Кагоцел не обладает отрицательным влиянием на фертильность (плодовитость) животных, а также не имеет эмбриотоксического действия.

Оценка канцерогенных свойств

Испытания на отсутствие у Кагоцел мутагенной и канцерогенной активности (способности вызывать опухолевое перерождение тканей) также было проведено по правилам, установленным действующими руководствами по доклинической оценке лекарственных средств.

Для оценки мутагенной активности использовали как специальные высокочувствительные к мутагенам особые штаммы бактерий, так и проводили прямые испытания на лабораторных животных (мышах), которым Кагоцел вводился в сверхвысоких дозах (в 150 раз выше лечебной) в течение 8 дней. По результатам этих исследований не было обнаружено появления мутантных форм бактерий или нарушений структуры их генома, а также каких-либо нарушений в хромосомах или зародышевых клетках животных. Этими экспериментами было подтверждено отсутствие у Кагоцел мутагенных, генотоксических свойств и канцерогенного потенциала.

В опытах с лимфоцитами крови человека клетки подвергали прямому воздействию заведомо высоких доз Кагоцел в течение 24 часов, после чего проверяли жизнеспособность клеток и сохранность структуры хромосом лимфоцитов. В результате проведенного исследования не было обнаружено гибели лимфоцитов или повреждений наследственного аппарата клеток человека. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии повреждающего действия субстанции Кагоцел на ДНК клеток млекопитающих.

Местнораздражающее, аллергизирующее и иммунотоксическое действие

Исследование местнораздражающего и кожно-резорбтивного действия препарата Кагоцел проводили на кроликах породы Шиншилла при однократном нанесении препарата на кожу и введении в конъюнктивальный мешок глаза.

Сенсибилизирующее действие препарата Кагоцел испытывали в реакциях кожной анафилаксии и гиперчувствительности замедленного типа на мышах, реакции прямой дегрануляции тучных клеток на крысах и в конъюнктивальной пробе на морских свинках.

Иммуномодулирующее действие изучали на крысах линии Wistar, мышах линий СВА и С57В1/6 в реакциях гемагглютинации, связывания комплемента, гиперчувствительности замедленного типа.

В эксперименте испытывали 2 дозы препарата Кагоцел — эквитерапевтическую (10 мг/кг) и десятикратно ее превышающую (100 мг/кг).

В результате изучения аллергенного действия препарата Кагоцел на животных было показано, что при применении препарата как в эквитерапевтической, так и в 10-кратно превышающей дозе, он не обладает аллергенными свойствами, выявляемыми в реакции общей анафилаксии, конъюнктивальной пробе, реакции дегрануляции тучных клеток и гиперчувствительности замедленного типа. Препарат не обладает местнораздражающим или кожно-резорбтивным действием. Препарат не обладает иммунотоксическим действием.

5.2. Клинические испытания

В ходе проведенных в период с 2001 г. ряда клинических исследований препарата Кагоцел, в которых приняли участие в общей сложности более 2000 пациентов (взрослых и детей разных возрастов), было продемонстрировано, что при использовании Кагоцел как в профилактических, так и в терапевтических целях при лечении вирусных заболеваний не было отмечено ни одного факта развития нежелательных побочных явлений.

В настоящее время Кагоцел в качестве противовирусного средства применяется в 10 странах мира, включая Россию, Беларусь, Грузию, Армению, Азербайждан, Молдову, Казахстан, Кыргызстан, Узбекистан, Таджикистан.

Кагоцел применяется в медицинской практике в течение более 13 лет, за время обращения на фармацевтическом рынке подтвердил репутацию эффективного и безопасного противовирусного препарата. За истекшие три года (2012 - 2015 г.г..) препарат Кагоцел использовали для лечения и профилактики более 4 млн. пациентов, было продано более 70 000 000 упк.Поскольку обеспечение безопасности медицинской продукции является одним из приоритетных направлений деятельности компании, на постоянной основе проводится тщательный мониторинг информации о нежелательных явлениях и каких-либо других относящихся к безопасности данных для предотвращения любых негативных реакций при применении нашей продукции во всех странах, где препарат зарегистрирован.

6. Может ли Кагоцел повлиять на репродуктивную способность человека?

6.1. Кагоцел — не госсипол!

Однако Кагоцел принципиально отличается от природного госсипола, поскольку в ходе его получения методом химического синтеза ответственные за проявления токсических свойств альдегидные остатки молекул госсипола оказываются полностью связанными с полимерным носителем — окисленной карбоксиметилцеллюлозой. Это позволяет резко уменьшить не только общее токсическое действие госсипола, но и устранить его отрицательное воздействие на мужскую и женскую репродуктивные системы. При производстве субстанции и таблеток Кагоцел полностью исключается и обязательно контролируется отсутствие свободного госсипола в конечных продуктах.

6.2. Кагоцел содержит безопасное количество связанной формы госсипола

Природный госсипол длительное время изучался в разных странах как средство регулирования рождаемости. Согласно результатам специального обзорного анализа экспертов Европейской Комиссии по безопасности пищевых продуктов (EFSA), количество свободного госсипола, которое необходимо использовать для достижения противозачаточного эффекта, составляет 10-20 мг в сутки, при этом достижение эффекта возможно только при большой длительности приема — от  2-3 до 16-18 месяцев. Необходимо подчеркнуть, что у подавляющего большинства пациентов антифертильное действие госсипола является обратимым и снимается через определенный период после прекращения его приема.

При анализе всех опубликованных данных с целью выявления минимальной дозировки госсипола, способной вызвать подавление сперматогенеза, европейская комиссия по безопасности продуктов питания (EFSA) пришла к выводу, что ее величина, по разным данным, составляет от 0,12 до 0,35 мг/кг массы тела. Дозы ниже 0,12 мг/кг (или около 8-9 мг в сутки для взрослого человека) признаны не проявляющими негативного воздействия на репродуктивную функцию у человека (как у мужчин, так и у женщин).

Препарат Кагоцел не содержит свободного госсипола, высвобождение его в свободном виде из субстанции при хранении препарата не происходит. Но и содержание связанного госсипола в таблетках Кагоцел выбрано таким, чтобы исключить поступление в организм даже таких небольших количеств этого вещества. Содержание прочно связанного с полимерной матрицей госсипола по условиям производства в таблетках не может превысить 3% от массы активного вещества (то есть не более 0,36 мг в одной таблетке). Поэтому суточное поступление в организм связанного госсипола в составе таблеток не превышает 2,16 мг для взрослого человека или 0,7-1 мг для ребенка. Эта цифра почти в 4 раза ниже, чем принятая в странах ЕС величина безопасного, не влияющего на репродуктивные функции, суточного поступления свободного госсипола в организм человека.

Кроме того, высвобождение свободного госсипола из субстанции Кагоцел в реальных условиях приема препарата также исключается. Для разрыва прочной связи между молекулами госсипола и КМЦ необходимо создавать особые условия (специальные химические реагенты, высокая температура реакции и т. п.), которые не встречаются в организме человека. Пищеварительные ферменты человека или назначаемые в качестве лекарственных средств другие ферментные препараты также не способны разрушить химические ковалентные связи, связывающие госсипол и КМЦ, в силу высокой специфичности каждого такого фермента, осуществляющего гидролиз только строго определенных типов химических связей. В молекулах Кагоцел отсутствуют связи, которые опознавались бы пищеварительными ферментами.

Таким образом, прием Кагоцел не сопровождается поступлением в организм человека свободного госсипола, способного вызывать нежелательные эффекты.

6.3. Прямые доказательства отсутствия негативного воздействия Кагоцел на репродуктивную функцию у животных

Наконец, отсутствие прямого токсического действия препарата Кагоцел на процессы сперматогенеза было подтверждено в прямых экспериментах на животных (взрослых самцах крыс), которым препарат Кагоцел вводили внутрь ежедневно в терапевтической дозе, а также в дозе, в 25 раз превышающей терапевтическую, на протяжении 70 дней. По результатам исследований репродуктивных органов не было выявлено каких-либо отклонений от нормы, как в состоянии тканей семенников, так и по показателям, характеризующим стадии развития, морфологию и функциональную активность мужских половых клеток.

Рыбалкин С. П., Ковалева Е. В., Гуськова Т. А., Савинова Т. Б. Экспериментальная оценка влияния препарата Кагоцел на генеративную функцию животных// Токсикологический вестник.-2013. –март-апрель.-№2.-С.

В эксперименте на белых крысах изучено влияние противовирусного препарата Кагоцел на генеративную функцию. Установлено, что Кагоцел в условиях длительного ежедневного перорального введения подопытным животным не оказывает отрицательного действия на гонады животных и их плодовитость, что подтверждается результатами морфологического анализа семенников и функционального состояния сперматозоидов у самцов, а также результатами оценки воздействия препарата на эмбриогенез и на потомство крыс, длительно получавших препарат перед спариванием.

http://www.toxreview.ru/magazine/?c4a=20130200

7. Можно ли применять Кагоцел совместно с другими препаратами?

Проведенные при разработке препарата Кагоцел специальные эксперименты, а также практика клинического применения препарата Кагоцел показали, что он может удачно сочетаться с другими препаратами противовирусного и иммуномодулирующего действия. При этом лечебно-профилактический эффект усиливается. Негативных последствий взаимодействия Кагоцел с какими-либо другими лекарственными препаратами до настоящего времени не зарегистрировано.

8.Фармаконадзор и контроль качества

Обеспечение безопасности и качества медицинской продукции является одним из приоритетных направлений деятельности компании. На постоянной основе проводится тщательный мониторинг информации о побочных реакциях, связанных с продукцией компании, а также других вопросов, связанных с безопасностью и качеством нашей продукции.

Компания ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС» в рамках деятельности по осуществлению фармаконадзора фиксирует случаи:

• Подозреваемых побочных реакций
• Отсутствия эффективности
• Лекарственной зависимости
• Беременности и кормлении грудью во время приема препарата
• Неправильного применения и ошибок, связанных с назначением, дозированием и самолечением
• Применения не по показаниям
• Передозировки

Мониторинг безопасности препарата Кагоцел®

Если Вам стало известно о вышеперечисленных случаях, связанных с продукцией компании ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС», есть сомнение в подлинности препарата или у Вас жалоба на качество продукции ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС», пожалуйста, сообщите нам об этом любым удобным для Вас способом в любое, удобное для Вас время:

По электронной почте: safety@nearmedic.ru

По телефону: +7 (495) 385-80-08

Моб. телефон: + 7 (916) 053-01-33

По факсу: +7 (495) 601-94-97

Благодарим Вас за любую информацию, связанную с качеством, эффективностью и безопасностью нашей продукции. Ваше сообщение очень важно для нас!

Для удобства сообщения используйте форму «Извещение о побочном действии, нежелательной реакции или отсутствии ожидаемого эффекта лекарственного средства»,

Также Вы можете сообщить о нежелательной реакции, заполнив электронную форму извещения.

Благодарим Вас за любую информацию, связанную с качеством, эффективностью и безопасностью нашей продукции. Ваше сообщение очень важно для нас!